ケミカルゲノミクス法による新規生物活性物質の作用機序の解明と、100以上のin vitro 評価系から最適な生物活性評価を実施！

吉田 稔

研究代表者
所属：理化学研究所環境資源科学研究センター　グループディレクター

研究概要

私たちはこれまでに数多くの天然生物活性物質を発見してその作用機序を解明し、ヒストン脱アセチル化酵素、タンパク質核外輸送因子、スプライシング因子など極めてユニークな標的分子の同定を達成してきました。その過程で、従来の固定化プローブによる標的釣り上げ法だけでなく、酵母や動物細胞の遺伝子改変株を用いて遺伝学的に標的分子･標的経路を同定する独自のケミカルゲノミクス法を確立し、作用機序研究を加速させることに成功しました。また一方で、標的分子・標的表現型に対する評価系を多数構築し、大規模な化合物探索も行ってきました。これによって蓄積した膨大な実験結果、および今後実施するハイスループットスクリーニングや活性物質の作用機序研究の結果は、計算科学で活用する学習データとしてきわめて有用です。さらに私たちは、膨大な数の活性評価系の構築に加え、表面プラズモン共鳴、FRET、マイクロスケール熱泳動、等温カロリメトリー、熱シフトアッセイ、蛍光偏光など目的に応じた相互作用解析技術も有しており、あらゆる分子間相互作用を検証することが可能です。

本計画研究班では、新規生物活性物質の分子レベルの作用機序をケミカルゲノミクス法、各種先端的相互作用解析技術により解明することを目標とします。また、標的に適した評価系を、100種類を超えるin vitro 評価系から選択して天然物および低分子化合物ライブラリーに対する大規模スクリーニングを行い、構造活性相関データを取得します。これらの情報から、化合物構造と生物活性の法則性を明らかにし、活性予測精度を向上させるためのマルチモーダルデータを取得し、領域全体に提供して計算科学による化合物潜在空間構築技術の高度化へ活用していきます。さらにエピジェネティクスや代謝関連因子など、がん、生活習慣病、遺伝病などの発症機序の理解や治療につながるケミカルプローブを取得し、独自のケミカルバイオロジー研究を推進します。

研究成果

ケミカルゲノミクス法による作用機序解析

  1. Iyer, K. R.; Li, S. C.; Revie, N. M.; Lou, J. W.; Duncan, D.; Fallah, S.; Sanchez, H.; Skulska, I.; Ušaj, M. M.; Safizadeh, H.; Larsen, B.; Wong, C.; Aman, A.; Kiyota, T.; Yoshimura, M.; Kimura, H.; Hirano, H.; Yoshida, M.; Osada, H.; Gingras, A. C.; Andres, D. R.; Yashiroda, Y.; Boone, C.; Cowen, L. E. Cell Chem. Biol. (in press) doi: 10.1016/j.chembiol.2023.06.005.
  2. Persaud, P.; Li, S. C.; Chao, J. D.; Forestieri, R.; Donohue, E.; Balgi, A. D.; Zheng, X.; Chao, J. T.; Yashiroda, Y.; Yoshimura, M.; Loewen, C. J. R.; Gingras, A. C.; Boone, C.; Av-Gay, Y.; Roberge, M.; Andersen, R. J., Cell Chem. Biol., 2022, 29, 870-882.
  3. Takase, S., Kurokawa, R.; Kondoh, Y.; Honda, K.; Suzuki, T.; Kawahara, T.; Ikeda, H.; Dohmae, N.; Osada, H.; Shin-ya, K.; Kushiro, T.; Yoshida, M.; Matsumoto, K. ACS Chem. Biol., 2019, 14, 1819-1828.
  4. Piotrowski, J. S.; Li, S. C.; Deshpande, R.; Simkins, S. W.; Nelson, J.; Yashiroda, Y.; Barber, J. M.; Safizadeh, H.; Wilson, E.; Oskada, H.; Gebre, A. A.; Kubo, K.; Torres, N. P.; LeBlanc, M. A.; Andrusiak, K. ; Okamoto, R.; Yoshimura, M.; DeRango-Adem, E.; van Leeuwen, J.; Shirahige, K.; Baryshnikova, A.; Brown, G. w.; Hirano, H.; Costanzo, M.; Andrews, B.; Ohya, Y.; Osada, H.; Yoshida, M.; Myers, C. L.; Boone, C., Nat. Chem. Biol., 2017, 13, 982-993.
  5. Takase, S.; Kurokawa, R.; Arain D.; Kanto, K. K.; Okino, T.; Nakao, Y.; Kushiro, T.; Yoshida, M.; Matsumoto K. Sci. Rep., 2017, 7, 2002.

独自のケミカルバイオロジー研究

  1. Noritsugu, K.; Suzuki, T.; Dodo, K.; Ohgane, K.; Ichikawa, Y.; Koike, K.; Morita, S.; Umehara, T.; Ogawa, K.; Sodeoka, M.; Dohmae, N.; Yoshida, M.; Ito, A. Cell Rep., 2023, 42, 11238.
  2. Takase, S.; Hiroyama, T.; Shirai, F.; Maemoto, Y.; Nakata, A.; Arata, M.; Matsuoka, S.; Sonoda, T.; Niwa, H.; Sato, S.; Umehara, T.; Shirouzu, M.; Nishigaya, Y.; Sumiya, T.; Hashimoto, N.; Namie, R.; Usui, M.; Ohishi, T.; Ohba, S.; Kawada, M.; Hayashi, Y.; Harada, H.; Yamaguchi, T.; Shinkai, Y.; Nakamura, Y.; Yoshida, M.; Ito, A. Nat. Commun., 2023, 14, 23.
  3. Kato, H. Nemoto, K.; Shimizu, M.; Abe, A.; Asai, S.; Ishihama, N.; Matsuoka, S.; Daimon, T.; Ojika, M.; Kawakita, K.; Onai, K.; Shirasu, K.; Yoshida, M.; Ishiura, M.; Takemoto, D.; Takano, Y.; Terauchi, R. Science, 2022, 376, 857-860.
  4. Kobayashi, H.; Hatakeyama, H.; Nishimura, H.; Yokota, M.; Suzuki, S.; Tomabechi, Y.; Shirouzu, M.; Osada, H.; Mimaki, M.; goto, Y.; Yoshida, M. Nat. Chem. Biol., 2021, 17, 335-343.
  5. Shirai, F.; Tsumra, T.; Yashiroda, Y.; Yuki, H.; Niwa, H.; Sato, S.; Chikada, T.; Koda, Y.; Washizuka, K.; Yoshimoto, N.; Abe, M.; Onuki, T.; Mazaki, Y.; Hirama, C.; Fukami, T.; Watanabe, H.; Honma, T.; Umehara, T.; Shirouzu, M.; Okue, M.; Kano, Y.; Watanabe, T.; Kitamura, K.; Shitara, E.; Muramatsu, Y.; Yoshida, H.; Mizutani, A.; Seimiya, H.; Yoshida, M.; Koyama, H. J. Med. Chem., 2019, 62, 3407-3427.

研究分担者

  • 掛谷 秀昭　京都大学大学院薬学研究科
  • 八代田 陽子　理化学研究所環境資源科学研究センター
  • 出井 晶子　理化学研究所環境資源科学研究センター